原创美国监管

小型电子烟企业质疑滥用性责任标准 FDA阐释药理学审评框架

02-11

两个至上

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FDA在PMTA圆桌会议第三场专题中系统阐释了电子烟“滥用责任”评估框架，强调尼古丁药代动力学与产品特异性数据在APPH判定中的作用。多家中小制造商则质疑高昂临床PK研究成本与缺乏明确数值阈值带来的不确定性，并提出数据桥接与PBPK建模等替代路径。

要点速览：

滥用责任是APPH评估的重要组成部分：

FDA强调，滥用责任取决于尼古丁输送的速度、程度与总体暴露水平，是APPH判断中的关键因素之一，但仅为“全证据链”中的一部分。

临床PK数据为核心证据：

FDA指出，产品特异性的临床药代动力学（PK）数据（如Cmax、Tmax、AUC）仍是评估滥用责任的最有力证据，同时需结合主观评价和使用行为数据综合判断。

企业质疑成本与标准不确定性：

多家中小制造商表示，多环节PK研究成本高达数百万美元，而缺乏明确的数值阈值增加了财务风险和监管不确定性。

“金发姑娘困境”：

行业代表提出，如果尼古丁输送过高可能被认定滥用责任过强，过低又难以证明吸烟者转用潜力，形成监管上的两难局面。

FDA对桥接与模型的回应：

FDA表示可在科学论证充分的情况下考虑数据桥接，但产品差异越多，桥接复杂性越高。同时，目前并未提供可直接作为主要证据来源的PBPK模型，任何模型方法均需产品特异性验证。

2Firsts 讯，2026年2月11日

在2月10日举行的美国食品药品监督管理局（FDA）PMTA圆桌会议中，围绕“药理学特征（Pharmacological Profile）”的讨论成为焦点。多家中小型电子烟（ENDS）制造商质疑用于评估“滥用责任（Abuse Liability）”的药代动力学（PK）研究成本高昂、设计复杂且缺乏明确标准；FDA官员则强调，成瘾潜力仍是判断产品是否“适于保护公众健康”（APPH）的必要组成部分。

小型电子烟企业质疑滥用性责任标准 FDA阐释药理学审评框架 — *FDA PMTA圆桌会议第三场专题现场，药理学特征（Pharmacological Profile）讨论环节正在进行。来源: FDA直播截图*

该环节为圆桌会议第三个专题小组，由FDA烟草产品中心（CTP）科学办公室代理高级科学顾问 Lynn Hull 博士主持。CTP个人健康科学司（Division of Individual Health Science）监管药理学家 Carolina Ramôa 博士作主题报告，随后与FDA官员及参会企业代表展开讨论。

参与讨论的行业代表包括：Ed Carmines 博士（Charlie’s Holdings, Inc. 独立董事）；Eric N. Heyer（Thompson Hine LLP 合伙人，代表 Maduro Distributors Inc.）；Willie J. McKinney 博士（D.A.B.T.，McKinney Regulatory Science Advisors 首席执行官，代表 Custom Technologies Inc.）；Steven Haddad（Breeze Smoke, LLC 管理合伙人）；以及 Char Owen（Matrix Minds LLC 首席执行官）。

FDA界定滥用责任为药理学审评核心要素

在主旨演讲中，Ramôa 博士系统介绍了CTP如何在PMTA审评中评估产品的药理学特征，重点聚焦“滥用责任”与“成瘾”。

“滥用责任是指某种物质导致成瘾并被反复使用的潜力，”Ramôa表示。她引用相关权威定义指出，成瘾是一种“慢性、复发性障碍，其特征是即使存在不良后果仍持续寻求和使用该物质”。

她解释称，FDA评估滥用责任，旨在判断用户对某一烟草产品产生依赖的可能性、持续使用的概率，以及从其他烟草产品（如可燃卷烟）向该产品转移的可能性。滥用责任只是APPH整体评估中的“一块拼图”，需与其他科学领域的数据综合考量。

Ramôa强调，尼古丁是烟草产品中的主要成瘾物质，“进入大脑的速度、程度和总量”直接影响产品的滥用责任水平。

PK研究设计：定量与定性指标的交叉

FDA通常采用多环节、随机、交叉对照临床研究评估滥用责任，将新产品与已知滥用责任水平的对照产品进行比较，通常为参与者的“常用品牌卷烟”（Usual Brand, UB）。

研究通过以下药代动力学指标衡量急性尼古丁暴露：

Cmax（血浆尼古丁峰值浓度）
Tmax（达峰时间）
AUC（血浆尼古丁浓度-时间曲线下面积）

慢性暴露则可通过血液或尿液中的“总尼古丁当量”（Total Nicotine Equivalents, TNE）进行评估。

但Ramôa指出，仅凭PK数据不足以完成滥用责任评估。“滥用责任的评估依赖于定量与定性指标的交叉。”除血浆尼古丁浓度外，研究还需使用经验证问卷评估“喜爱度（drug liking）”“满意度”“渴求”“戒断缓解程度”以及“再次使用意愿”等主观指标。

此外，还需记录吸用行为学数据（use topography），包括抽吸次数、抽吸体积、持续时间及抽吸间隔。Ramôa指出，经验丰富的电子烟用户可能通过更深或更长时间的抽吸获得更高尼古丁暴露，这凸显了受试人群选择的重要性。

受试人群与研究可信度

申请人必须对研究人群进行科学论证，包括“目标使用人群”与“可能使用人群”。不同使用经验可能影响尼古丁暴露及主观反应，从而影响结果解释。

FDA官员还指出，样本量不足可能降低研究结果的可信度，甚至产生误导性结论。研究设计与质量将直接影响其在“全证据链（totality of evidence）”中的权重。

产品特异性数据与“数据桥接”

Ramôa表示，产品特异性的临床数据是判断滥用责任的“最强证据”。当产品线包含多个类似产品时，申请人可尝试通过“数据桥接（bridging）”方式，将已测试产品的数据外推至未测试产品。

桥接必须明确识别产品之间的差异，并提供基于证据的科学论证，说明这些差异如何（或不会）影响尼古丁暴露、主观效应与使用行为。如桥接方案不适当，“相关数据将不会被纳入审评”。

影响滥用责任的产品特征包括：尼古丁浓度与形态（游离碱或盐）、口味、设备功率、PG/VG比例等。

Ramôa提醒，测试产品与未测试产品之间的差异越多，例如同时改变尼古丁浓度、口味或设备功率，桥接的复杂性与难度也随之增加。

她举例说明，若对1%、3%、5%尼古丁浓度产品进行临床测试，并证明其在尼古丁暴露与使用行为方面具有代表性，理论上可桥接至2%与4%浓度产品，但前提是有充分科学依据支持。

企业质疑成本、阈值与模型替代路径

在讨论环节，多家企业对滥用责任研究的成本与监管不确定性表达担忧。

“金发姑娘困境”

Eric Heyer 提出所谓“金发姑娘问题（Goldilocks Problem）”。这一概念源自西方童话《金发姑娘与三只熊》，意指“恰到好处”。在电子烟监管语境中，它描述的是一种两难处境：如果产品的尼古丁输送水平与可燃卷烟相当或更高，可能被视为滥用责任过高；若显著低于卷烟，则可能无法吸引成年吸烟者完全转用，从而影响APPH判断。

“有没有一条界线？”Heyer 询问，是否存在隐含的数值阈值。

FDA官员明确表示，不设定具体数值标准。没有任何单一尼古丁暴露数值会自动通过或否决申请。若产品尼古丁暴露高于卷烟，申请人需解释为何不会增加额外健康风险。滥用责任只是APPH的一部分，仍需结合毒理学、化学和群体影响数据综合评估。

一位参会企业代表将这种不确定性称为小企业面临“数百万美元投资时的巨大挫败感”。