FDA详解致癌分级与ELCR计算框架 小企业呼吁提高PMTA审查“可预测性”

关键要点

• FDA介绍了五级致癌风险分级体系，以及在APPH标准下用于PMTA审查的ELCR计算框架。

• Tier 1–3涵盖已确认或高度疑似致癌物；Tier 4包括不同强度的实验性证据（如体内实验阳性或Ames试验阳性）；Tier 5为多项证据均为阴性的低风险成分，不纳入ELCR计算。

• ELCR计算基于每日暴露量与吸入单位风险值（IUR）；如无IUR数据，则采用1.5微克/天的毒理学关注阈值（TTC）。

• 累计ELCR假设各致癌成分风险为简单相加，不考虑协同或拮抗作用。

• FDA明确表示，不存在决定产品能否获批的固定ELCR数值门槛。

• 中小企业代表要求提高内部剂量-反应数据库与计算逻辑的透明度，并质疑相关备忘录是否适用于早期已提交的申请。

2Firsts，2026年2月11日

在美国食品药品监督管理局（FDA）2月10日举行的电子烟（ENDS）上市前申请（PMTA）圆桌会议上，第五场专题“毒理学审查”（Toxicological Profile）围绕致癌风险评估框架展开。FDA官员系统介绍了其在PMTA审查中使用的致癌物分级体系及“超额终生致癌风险”（ELCR）计算方法，而行业代表则集中表达了对审查标准可预测性的关切。

本场专题由FDA科学办公室（Office of Science）监管管理副主任Todd L. Cecil主持。主讲人为非临床科学部主任Hans Rosenfeldt博士，以及监督药理学家Mary Irwin博士。行业代表包括Steven Haddad、Willie McKinney、Manoj Misra及Char Owen等。

毒理学评估在APPH框架中的位置

Rosenfeldt在开场发言中指出，毒理学风险评估属于“符合保护公众健康标准”（APPH）整体评估框架的一部分，并非单独决定产品是否获批的唯一因素。

他表示，FDA在判断一款产品是否“符合保护公众健康标准”时，会综合考虑人口层面的风险与收益，包括戒烟转化、使用行为、滥用风险以及设备安全等多个维度。

“毒理学风险本身并不能单独决定产品是否符合APPH标准，”他说。

他同时指出，与传统卷烟不同，电子烟属于高度工程化的消费设备，其毒理学风险在很大程度上取决于产品设计与原料选择。这意味着产品之间存在差异，也意味着制造商可以通过设计优化来降低风险。

五级致癌分级体系

Irwin随后详细介绍了FDA采用的致癌风险五级分级体系（Tiering System）。

Tier 1至Tier 3涵盖已被EPA或IARC认定为已知或高度疑似致癌物的成分。

Tier 4则用于归类尚未获得权威机构正式致癌定性，但具有实验性证据支持的成分。Tier 4内部根据证据强度进一步区分，包括体内（In Vivo）实验阳性、Ames试验阳性或其他体外基因毒性试验结果。计算机模拟（In Silico）预测也可能作为参考依据，但需结合整体证据进行评估。

Tier 5则指在多项关键检测中均为阴性、且综合证据显示不太可能产生致癌风险的成分。Tier 5成分不会被纳入ELCR计算。

Irwin强调，分级决定基于“证据总量”（totality of evidence），而非单一实验结果。

暴露假设与ELCR计算逻辑

在完成致癌风险识别后，审查人员将进行暴露量评估并计算ELCR。

Irwin表示，如申请人未提供特定的高强度使用数据，FDA可能采用默认假设，按高端尼古丁摄入水平估算每日暴露量。

单一成分的ELCR计算方式为：每日暴露量乘以吸入单位风险值（IUR）。若缺乏相应IUR数据，则采用1.5微克/天的毒理学关注阈值（TTC）作为参考。

累计ELCR为Tier 1至Tier 4所有致癌成分ELCR之和。该计算假设各成分风险为简单相加，不考虑协同或拮抗作用。

Irwin指出，ELCR属于基于模型和假设的风险估算，其准确性取决于成分识别与暴露数据的充分程度。

她同时表示，累计ELCR可用于产品类别间的相对比较，但并不存在一个固定数值门槛，超过某一数值即自动导致产品被拒。

“是否存在合格线？”

在讨论环节，行业代表提出，是否存在明确的风险标准或“及格线”。

有代表指出，部分有害及潜在有害成分（HPHCs），如某些醛类物质，在多数电子烟产品中均可检测到。企业希望了解是否存在明确限值。

FDA官员回应称，不存在预设的ELCR数值上限或自动判定标准。毒理学评估结果需结合人口层面的潜在收益进行综合判断。

官员补充称，与市场现有产品或参考卷烟进行风险比较，仅用于提供背景信息，并不构成“安全港”标准。

关于数据库透明度的讨论

多名行业代表提出，希望FDA公开其用于建模的致癌物剂量-反应数据库，以帮助企业在产品设计阶段进行风险控制。

有代表提及FDA在科学政策备忘录中引用的数百种致癌物数据，并询问相关数据是否可以公开。

FDA官员回应称，相关方法和计算逻辑已在公开的科学政策备忘录中说明，所用IUR数据及文献多来源于公开资料。但部分内部流程或数据处理涉及专有信息或程序限制，无法直接公开。

官员建议，行业可通过标准制定组织开展合作，共享毒理学资源。

旧申请是否适用新框架？

行业代表还关心ELCR相关备忘录是否会追溯适用于早期提交、目前仍在审查中的申请。

FDA官员表示，ELCR框架基于既有风险评估原则，并非全新创设的方法。已进入审查流程的申请，将根据个案情况具体评估。

吸入途径的重要

Rosenfeldt强调，毒理学评估必须考虑暴露途径。口服毒理学数据不能自动外推至吸入途径，因为吸入暴露绕过肝脏首过代谢。

他还指出，Ames试验及其他体外基因毒性检测结果属于风险识别工具，在评估过程中会被纳入考量，而不会被忽略。

产品设计对风险的影响

Irwin通过一个对比案例说明，产品设计选择可能显著影响ELCR结果。

在案例中，两款产品的有害成分排放水平相近，但其中一款采用更高等级材料、减少可浸出物（Leachables），且使用Tier 5风味成分，其累计ELCR显著低于另一款使用低等级塑料及Tier 1–4 风味成分的产品。

该案例显示，即使核心排放水平相似，制造与配方选择仍可能导致风险评估结果出现显著差异。

个案综合评估仍为核心原则

在会议结尾，FDA官员重申，ELCR与致癌分级体系为审查提供结构化、一致性的科学工具，但并非独立决定授权结果的单一指标。

最终决定将在APPH框架下，结合多学科评估结果作出。

本场讨论显示，行业希望获得更明确的量化标准，而FDA则坚持个案综合评估原则。

2Firsts 将持续跟进会议进展并报道最新动态。

（封面图来自 FDA PMTA 圆桌会议直播截图）

点击此处阅读全部报道